细胞,用“噪音”对抗“噪音”

对于爱在电话里煲粥的人、居住在公路、机场或者铁道附近的人、爱听音乐的上班族,乃至单个细胞来说,噪音都是生活中无法逃避的现实。在人类的日常经验中,讨厌的噪音通常是可以控制的。隔音屏障和抗噪耳机都有助于屏蔽杂音,留下美妙的音乐或者一片寂静。但是对于构成生物的细胞来说,“噪音”——那些包括起伏不定的食物来源、病原体和致命毒素在内的外环境随机变化,或者细胞自身内部的随机过程——可是生死攸关的问题。

细胞内的“噪音”
近些年来,科学家们发现细胞内部出人意料地“嘈杂”。长久以来,人们认为细胞内部的运转是有规律、可预测,但这一假定被推翻了:细胞内部的分子四处游荡、随机互动,这意味着所有后续的生物化学反应,比如核糖核酸(RNA)和蛋白质的生产等几乎所有的细胞活动都需要的反应,都具有一定的随机性。如果驱动这些机制的动力是分子层面的一片混乱,细胞该如何执行它的工作——进食、分裂、分化?比如胚胎发育,看起来是个预先编排好的过程,在可预测的基因活动安排下,产生符合特定的组织。在无处不在的噪音中,这些事怎么可能实现?

“我以前丝毫不知道细胞内的噪音是那么地广泛和普遍。”加州理工大学由物理学家转行而来的生物学家迈克尔·埃洛维兹(Michael Elowitz)说,“现在我把噪音看作观察所有细胞行为的透镜。”

针对细胞噪音的大部分早期研究,都专注于细胞如何应对这种固有的随机性。这种随机性有着种种副作用,从只是干扰,到致细胞死亡。但是随着学科的发展,更多科学家开始探索细胞实际上如何利用其内部的“噪音”应对不可预知的环境所带来的外部噪音。这些分子活动的随机爆发可以驱使细胞做出各种各样的决定,甚至包括细胞选择的身份。

现在,科学家们愈发地想要了解,噪音到底主要是细胞必须防备的危险敌人,还是时而带着演化所需潜在有益特征的盟友。这两种身份可能都是真实的。

是敌是友?
“噪音可能是某些细胞行为的障碍,而对其他行为则是有用的因素。”埃洛维兹说。比如,一些以噪音为基础的手段可能帮助微生物保护自己。就像投资人分散投资以应对难以预计的市场,一种细菌能利用噪音获得多种多样的方法来对付变幻莫测的世界。

一些研究已经证明,基因的随机变异会促使一些微生物进入具有抗药性的休眠状态。这种被称为“细菌持续存在”(bacterial persistence)的现象是某些感染难以被消除的原因之一。在多样的菌落中,生长迅速的微生物通常占有优势。但在遭遇抗生素时,休眠的微生物才能够活下来。“这就像总统发表国情咨文的时候,他们要把一名内阁成员送到一个秘密地点。”波士顿大学生物工程学家詹姆斯·柯林斯(James Collins)说。

随着噪音有益的新例子为人所知,科学家们正在努力更加深入地理解它们对于细胞行为、演化和人类健康的意义。“噪音的功能性后果都有哪些?”加州大学旧金山分校的生物物理学家雷欧·韦恩伯格(Leor Weinberger)说。

确定噪音的作用对于开发治疗感染甚至癌症的手段将有重要意义。“抗生素耐久性是表明噪音对感染性疾病有直接影响的范例。”埃洛维兹说。(耐久性与抗生素抗性不一样,后者是因为微生物DNA发生变异,而不是靠休眠状态,来产生对药物的耐受能力。)

理解细胞内噪音的作用还可能帮助科学家解释遗传学中一个令人困惑的现象:一些可能很强烈的突变并不影响到所有携带它们的个体。研究表明基因活动的随机起伏或许能够解释这种现象的某些实例。这种叫做“部分外显”的现象可能在一些人类疾病中发挥作用。

窥探噪音
噪音过去一直是生物学中一个难以研究的对象,因为大多数生物学技术,比如对基因活动的监测,获取的是多个细胞的平均输出值,从而掩盖了细胞个体的可变性。但是新的高分辨率成像技术使得单个细胞的状况也可以被捕捉到了,科学家们终于得以在单细胞水平上可靠地记录噪音,并研究其如何影响行为。“我们正处于一场生物学革命之中,从分析细胞的平均状况转变到研究单个细胞的性质。”埃洛维兹说,“这正在改变我们对很多事情的看法。”

2002年是这一切的转折点。当时埃洛维兹和他的合作者们第一次比对了单细胞的随机基因活动。埃洛维兹的团队曾经试图设计像圣诞节彩灯一样闪烁的发光细菌。他们成功了,但是闪光却杂乱无章,并无规律——甚至完全一样的细胞也不可救药地失去协调,他说。埃洛维兹意识到生物学家对于细胞的“嘈杂”毫无认识,便着手开始了解。

研究者从同一基因的两个副本开始着手。这两个基因仅有一点不同:一个产生红色荧光,另一个产生绿色。如果基因活性受到确定的、有规律的控制,那么两个基因应该发出等量的红光和绿光,混合起来使细胞发出黄光。然而如果基因表达是一个嘈杂而随机的过程,两个基因的活动将存在差异,一些细胞发出的红光多一些,另一些发出的绿光多一些,或者各式各样的变化都会出现。最终研究者得到了喜气洋洋的三色混合,这一结果被作为封面文章发表在2002年的一期《科学》上。“那就是噪音的样子。”埃洛维兹说,“你能看到,细胞是一部不确定的机器。”

同一基因的两个副本

同一基因的两个副本分别带上绿色荧光和红色荧光标记,最终的表达产物却并不等量,这提示了基因表达的随机性。

为了弄清楚噪音是否会影响重要的细胞决策,埃洛维兹及其合作者转向了偶尔会从环境采集外源DNA并编入自身基因组的细菌。这种行为风险高,潜在收益也高——外源DNA可能包含会杀死细胞的病毒基因,也可能具备让细胞拥有抗毒能力的遗传模块。研究者们提出,当遭遇诸如抗生素之类的环境灾难时,携带外源DNA片段的细胞更有可能拥有工具存活下来。细菌再一次采用了分散投资的策略。

即使细胞具有完全一样的基因、在同样的环境中生长,但在任意给定时刻,只有一小部分细胞能够接收DNA,这样的状态叫做“感受态”。埃洛维兹和当时在他的实验室做博士后研究员的古罗·苏尔(Gurol Suel)发现细胞进入感受态的决定是受随机基因活动控制的,这些活动会触发一个正反馈。埃洛维兹把这比作轻轻晃动马桶把手,有时候这会无意间触发冲水。“在细胞中,噪音不停地‘轻晃’控制细胞命运抉择的‘把手’,随机地改变一些细胞的命运。”他说。这项发表在《自然》杂志的研究是首批证明细胞噪音可以具备生物学功能的研究之一。

2009年,苏尔在得克萨斯大学领导着自己的实验室,他和埃洛维兹更进一步,证明了这种噪音可能会影响细胞的生存。他们设计了同样能够引发感受态但是噪音较少的基因回路,然后比较两种菌株。在多种环境中,基因回路噪音较多的细菌都更加容易存活。

“那个时候,人们似乎普遍认为噪音是一件麻烦事,是生命的一种缺陷,至少和人类设计的系统比较时是这样。”埃洛维兹说,“我以前是研究物理的。那个领域的人们想出了聪明的办法来减小噪音,甚至想出了更聪明的办法来利用噪音进行测量。我认为是物理学的背景让我想到细胞会不会和物理学家们一样,也开发出了利用噪音的办法。”

如今在加州大学圣地亚哥分校供职的苏尔与他的合作者正在试图搞清噪音如何影响细胞群落。“细胞会不会意识到彼此的噪音?如果一个细胞的邻居非常‘嘈杂’,它自己是不是也要变得‘嘈杂’呢?”他问道,“对细胞之间的关系与细胞之间的相互影响,我们都还了解得很少。”

功不抵过
噪音的影响并未局限于微生物——噪音可能在包括人类在内的复杂有机体发育过程中扮演着重要角色。胚胎采用多种机制从一团未分化细胞转变成分化的组织。有证据表明不同基因的随机表达可能起到了作用。埃洛维兹的团队现在正在探究基因随机表达对干细胞起什么作用。干细胞任意转变状态,但科学家仍不清楚是什么触发了细胞决策。研究者们相信噪音可能起到一定作用,因此他们将单分子分析和单细胞延时摄影结合起来,以跟踪细胞改变状态时很多不同基因的随机活动。

在我们的鼻子和眼睛的发育过程中,偶然性也扮演了重要角色。我们眼中的感光细胞随机选择感知红光还是绿光。尽管科学家还未搞清楚具体方式,但我们鼻子里面的每个细胞随机选择生成大约一千种不同嗅觉感受器中的一种。结果便是能够探测几千种气味的细胞阵列。“借助噪音,细胞无需依赖复杂系统便产生了多样性。”纽约大学的生物学家克劳德·德斯普兰(Claude Desplan)说。

然而,德斯普兰并不认为噪音是发育的主要推动者。“我认为只有当你需要跳出确定的框架增加一点多样性时,你才需要随机选择。”他说。比如,德斯普兰的团队研究过两种苍蝇。一种眼睛里的感光分子是随机分布的,另一种则是确定的(感光分子规则排列),表明两种方式都能够被大自然所利用。

德斯普兰那两种截然相反的苍蝇反映了这个领域内的一个重要争论。噪音到底有多重要?与利用噪音相反,自然演化出了强有力的方法来控制噪音,比如在噪音中仍能可靠工作的稳健回路。噪音既可能有益也可能有害,但是哪个方面占优势呢?德斯普兰倾向于后者。“在大多数情况下,噪音是一件坏事。”他说,“但有时候我们可以变不利为有利。”

贝勒大学医学院物理学家伊多·戈尔丁(Ido Golding)认为,随机性对于微生物的发育和演化可能很重要的想法,其实被夸大了。“我认为有一些例证,但是过度解读是危险的。”他说,“我猜测99%的时间里,细胞都在抗击不需要的波动,或者寻找方法与这些波动共存。”戈尔丁相信,在其他科学家归因于噪音的效果中,有一部分实际上与他们还无法测定的确定因素有关。尽管,一定水平的生物化学噪音确实存在。“但每次看到细胞间的差异便要怪罪噪音是一件非常危险的事情。”他说。

未解之谜
在去年12月发表于《科学》杂志的一篇综述中,在哈佛大学研究酵母菌如何利用噪音的生物学家阿尔瓦洛·桑切斯(Alvaro Sanchez),与戈尔丁将彼此间的分歧搁置,探究了一个核心问题——嘈杂不定的基因表达,到底是像身高或者眼睛颜色那样可以被选择的性状,还是基因的固有属性?“我们可以一直戾气不消,相互抵制对方的论文,也可以写一篇综述消除分歧。”戈尔丁说。

如果噪音是编码在基因序列中的一种特征,演化或许可以微调它,就像演化能让猎食者跑得更快、让鱼游得更流畅。酵母实验表明这是事实。“基因可以有很多噪音,也可以没啥噪音。”桑切斯说。科学家可以修补一些片段能够控制基因活动的DNA片段,从而改变RNA产生的量,以及转录噪音有多大。这一问题尚未像在细菌中那样得到广泛研究。然而一些结果指向了另一个方向——戈尔丁的团队已经证明在大肠杆菌中,噪音也受到基因活动水平的约束,这提示它是基因组或相关细胞机制的内在属性。

两名研究者合作翻阅文献的时候,他们开始审视对方的看法。“我们的论文的结论是,这仍旧是个开放性的问题,但我曾经顽固得多。”戈尔丁说,“现在我完全领会到有些证据是相冲突的,而这意味着我们中有些人错了。”

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