红辣椒火辣辣,镇痛减肥抗癌症

起初有一种欢愉的刺痛感,随后你的整个口腔会有着火一般的烧灼感。你大汗淋漓,眼泪与鼻涕横流。你喘着粗气喝水,却感觉没有东西能浇灭这团火焰。然而一旦这种痛感消退,你就怀疑自己会在下次寻找更大的刺激。

红辣椒火辣辣

享用过咖喱的人都知道这种感受。数个世纪以来,大厨们一直在运用红辣椒和其他辣椒来调配他们的烹饪试验。但直到大约十几年前,科学家才开始理解我们如何品味辛辣食物。现在,他们不但知道怎么解释红辣椒和青芥末的火热感,也能解释薄荷脑之类的香料如何产生冰凉感。

该发现的意义不仅局限于食物烹饪。同样的机制构建了身体内部的“测温仪”,一些动物甚至利用这个机制在黑暗中视物。理解这种机制,让小小的红辣椒开启了研究的新领域。这个领域的内容很丰富,涉及到慢性疼痛、肥胖症和癌症等等。

故事要从1997年说起。虽然长期以来人们都在尝试推测辣椒火热感的来源,但直到这一年,美国加利福尼亚大学旧金山分校戴维·朱丽叶斯(David Julius)的团队才第一次发现,其关键组分辣椒素(capsaicin)是如何“点燃”我们口腔的。我们绝大多数的感觉取决于特定细胞表面的特定“通道”,每一个通道与不同类型的刺激相关。当这个通道被激活时,细胞上的孔打开,允许电荷以离子形式(带电粒子)流入。这些离子通道常在神经上发现,离子的流入能引发电脉冲。

与辣椒素对应的通道可能有很多,但经过一些精妙的基因学研究,朱丽叶斯将它确定了下来——就是被称之为TRPV1的通道。至关重要的是,朱丽叶斯随后指出,这个通道与令人难受的高温(大约43℃以上)相关联,这样的温度足以损伤组织。这就简单明了地解释了,为什么吃红辣椒的感觉像是把口腔点着了似的。

先前人们就认为,其他的TRP通道与一系列感觉有关,但发现它们构建了我们的内部测温仪,这还是第一次。没过多久,相关的蛋白质通道就被人发现,可以用来解释其他温度和食物相联的感觉。比如2002年,朱丽叶斯发现了TRPM8通道,该通道会被相对冰凉的温度所激活,对应的温度大约是10℃到30℃。这个通道也能被薄荷脑激活,从而给人带来冰凉感。

温度感知
在识别了TRPM8通道后,朱丽叶斯和他的同事对一批小鼠进行了基因工程改造,进行了下一步试验。这些小鼠携带了该通道基因的两份有缺陷的拷贝,正常情况下这个基因编码的是该通道的蛋白质。随后他们将这些小鼠置于有两个小隔间的盒子中,每个小隔间的环境温度不一样,藉此来测试动物对寒冷的敏感度,并与那些正常的同窝幼崽的行为进行对比。

试验结果显示,正常的小鼠有一种强烈的选择偏好,即选择温度保持在30℃的小隔间,而基因工程改造过的小鼠能长时间欢实地待在较冷的小隔间里,只有当温度低于15℃之后才倾向于选择暖和的小隔间。同时,比起正常的同窝幼崽,它们识别冰凉和温暖表面的能力要弱很多。

研究者正在填补我们对身体恒温器理解的其他空白。他们的研究使得我们清楚认识到,有些动物进化出了令人惊奇的恒温机制。比如,响尾蛇和吸血蝙蝠就有一种极度敏感的TRPA1通道的变体,这种通道变体与大约10℃的温度相对应,与它们的红外热成像系统相协作。

然而,这种对感觉的新理解只引起了一半的兴奋,正如随后所显露的那样,这些通道的职责很广,很可能在一系列紊乱中发挥作用。在与痛觉刺激对应的神经上发现这些通道,引起了人们特别的兴趣——这些通道可以起到一种开关的作用,能放大或降低神经的敏感性。当这些机制由于特定的变异而起反作用时,即使在最轻微的温度变化也能产生剧烈的疼痛。但另一方面,这些通道为研究新型镇痛剂打开了一扇充满希望的大门,利用这些通路作为控制疼痛的切入点,具有潜在的可能性。

最初,绝大多数的研究着眼于TRPV1——朱丽叶斯发现的第一个通道。不幸的是,通过这个途径来改变痛觉远比开始看起来要困难,因为人们很快就发现,潜在药物会产生不需要的并可能有危险的副作用。因为TRPV1与高温监测有关,任何封闭它功能的东西都会使得人们对造成疼痛的高温不够敏感。这意味着会更容易受伤,比如在淋热水浴时烫伤自己。此外,鉴于该通道与核心体温调节相关,封闭这个通道的药物能导致危险的高烧。“每一个主要的制药公司都挤进来了,”英国伦敦大学学院的疼痛学家约翰·伍德(John Wood)说,“投入了大约600亿美元用来尝试制造基于TRPV1的药物。我们制造了数百个候选药物,并仔细研究了它们的特征,但没有一个是有用的。”

这样的问题让许多研究人员灰心丧气,但是如果我们更好地理解这些通道与它们临近环境的相互作用,也许还有办法。2013年,英国剑桥大学的彼得·麦克诺顿(Peter McNaughton)及其同事发现了一种蛋白质,能在发炎时调节TRPV1的功能。这种被称为AKAP79的蛋白质,似乎能将细胞的分子转变为特定构造。“它能将一些信号通路的组分聚集到细胞内的合适位置,以便在通路开启后能整装待发,”同在剑桥大学领导这项研究的琼·贝特西(Joan Btesh)解释说。当这种蛋白质过量时,TRPV1通道产生神经脉冲的阈值会降低。这就意味着,通常无害的温度会让人感觉到疼痛——这便是慢性疼痛的一系列问题,包括纤维性肌痛、偏头痛以及某些损伤。

嘴角流涎
幸运的是,应该会有途径能够逆转这个效应。麦克诺顿和贝特西的团队发现了一种化学物质,可以阻止AKAP79蛋白与TRPV1蛋白通道的结合,从而减少与炎症相关的疼痛。而且至关重要的是,它不会减少对热度的敏感性。贝特西说:“通过封闭两种蛋白的相互作用,我们减少了与刺激相关的可用TRPV1通道的数量,并防止已经位于细胞膜上的通道发生修饰。”到目前为止,小鼠试验是肯定这一点的。

其他人正在寻找将这些药物小范围运用于身体的方法,以制造更好的局部镇痛剂。目前,牙医用的局部麻醉药有一个很不愉快的效果,那就是它放倒了你所有的神经细胞,包括那些与肌肉运动相关的神经,让你的面部暂时麻痹。其中一个解决方案就是,运用红辣椒中的辣椒素或者相应的分子,作为一种优先关闭疼痛神经的钥匙:通过临时打开热通道,建立一个镇痛剂的入口,随后在细胞内以自己的方式起作用。由于与肌肉运动相关的神经没有相同的受体,它们就不受到影响,因此受药者就不至于口水横流了。

考虑到神经细胞上有许多温度通道,因此可能还会有许多其他靶点。举例来说,在许多疼痛状态下,比如骨关节炎,众所周知降温有一定的镇痛效果,且对炎症有舒缓作用。这很可能与TRPM8有关,但其他的TRP通道也可能会起作用,因而情况相当复杂。鉴于这些通路过于活跃可能会引起对寒冷的过度敏感,想找到一个舒服的平衡点不太容易。

与此同时,其他研究人员正在研究如何利用这些通道来对抗肥胖。其中一个思路是,利用这些通道扰乱身体的恒温器,以控制能量消耗,从而燃烧多余的体重。很明显,这必须很谨慎——除了可能出现那些在缓解疼痛研究中遇到的危险,其益处也是不可预测的。例如,你可以认为破坏热度感受机制能够使其产生处在寒冷温度时的反应,激发自动机制以燃烧更多热量来补偿。但是动物研究的结果是矛盾的:一些研究中,缺乏TRPV1受体的小鼠体重减轻,而在另一些试验中体重却在增加。

温和地刺激TRPV1受体,可能是一个解决方案。举例来说,激活TRPV1通道似乎压制了脂肪细胞的产生,而这种细胞专门以脂肪的形式来储存能量。其他研究则暗示,刺激该通道能燃烧已经形成的脂肪。由于它与味觉有关,可能对饭后饱腹感也有贡献,可以防止我们吃得过多。

虽然准确原因还在讨论,但到目前为止,人体试验是充满希望的。举例来说,实验对象每天摄入一定常规剂量的辣椒素,能量消耗会出现适度的增加——足以在数月后产生稳定的体重减轻。

也许最为惊人的发现是,这些通道可能与肿瘤生长相关。比如说,TRPM8,允许我们品尝薄荷的通道,已知在前列腺癌中有着异常高的含量。癌症越严重,这种蛋白在癌细胞中含量就越高。动物研究揭示,这个通道可能与引起细胞分化的细胞信号通路协作。由于这些通道也在血管上皮细胞中发现,它们通过促进滋养肿瘤的血管形成,可能对癌症的扩散也有贡献。

因此以TRPM8离子通道为靶点,可以提供一个控制癌细胞增长的方法。其中一个实验表明,抑制TRPM8活性的化学物质能减缓在培养皿中生长的前列腺癌细胞的增殖速度。这样的试验会最终有望产生阻止癌症扩散的药物。事实上,有一项临床试验正在进行中。

朱丽叶斯最初的研究只是想揭示红辣椒导致火辣的秘密,而现在这些前景已远远超越了这个目的。曾经看起来像是咖喱大爱的好奇心,如今却在医疗事业上刻上了浓重的一笔。

目前至少有一件事我们可以确定,那就是现在的医药领域,几乎没有哪个领域的研究能这么热门了。

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